膦氧配体(phosphineoxide )是非常重要的一类双官能化配体,泛指含有P(O)-H结构的三价膦有机物,相比于普通的三芳基或者烷基膦化物,该类膦化物易于合成且在空气中较为稳定。在合适的条件下,该膦化物的H原子可以从P原子迁移至O原子,形成强配位能力的三取代膦化物,可以用作各类金属的配体,不仅具备传统膦配体的各种功能,成为传统膦配体的完美替代物,而且具备额外的多功能位点,有望为多功能协同催化提供重要的设计平台。
近年来,南开大学叶萌春课题组(课题组主页http://www.yechem.cn/)一直致力于发展锚定催化方法来代替传统的导向活化策略,辅助实现C-H和C-C键的选择性活化。当前,他们在配体桥联的Ni-Al双金属锚定催化方法上取得了一定的进展,通过设计、合成多个骨架系列的膦氧配体(图1),成功实现了各类C-H和C-C键的活化,并成功应用于 不对称 [3+2] 环加成反应 ( J.Am. Chem. Soc.2017,139,18150. ), 不对称 [4+2] 环加成反应 ( Org.Lett.2020,22,2230.), 不对称环化反应 ( J.Am. Chem. Soc. 2018,140,5360. ), 氢芳化反应 ( Nat.Commun. 2022, 13 ,2938. ), 烯基化反应 ( ACS Catal . 2021 , 11 ,4606. ) 等。近日,叶萌春教授团队利用PO-Ni-Al 双金属协同催化的模式,使用 新型氢化联萘胺膦氧配体(H8-BINAPO ),实现了甲酰胺的对映选择性Ni-催化脂肪族C(sp 3 )-H 活化,相关成果发表在 Angew.Chem. Int. Ed.上(DOI:10.1002/anie.202209625)。
图1 各类不同骨架的膦氧配体
活泼的C(sp 2 )-H和C(sp)-H键的对映选择性过渡金属催化活化一直是研究的热点,相对而言,不活泼的C(sp 3 )-H键的对映体选择性活化面临着巨大的挑战(图2a)。迄今为止,已报道的对映选择性C(sp 3 )-H键活化反应的例子主要局限于活性较高的贵金属催化剂如Pd、Rh和Ir等,而无法利用3d过渡金属进行催化。鉴于3d金属具有高丰度、低成本和低生物毒性的优势,发展3d金属催化的对映选择性C(sp 3 )–H键活化反应具有重要的意义,是当前研究的一个热点和难点。
图2 过渡金属催化C(sp3)-H对映选择性活化
最近,南开大学叶萌春课题组利用镍-铝(Ni-Al)双金属协同催化模式,实现了甲酰基C(sp 3 )-H键对映选择性活化,获得高达95%的ee值,成为3d-金属镍催化C(sp 3 )-H键的对映选择性活化领域的一个重要突破(图2b)。首先,作者以 N,N -二异丙基甲酰胺1a和四辛炔2a作为模板底物,对不同类型的手性膦氧配体进行了考察(图3)。当以部分氢化的BINAPO手性磷氧配体L22作为反应配体,Al i Bu 3 作为路易斯酸,在80℃条件下,可得到92%的收率和91%的ee值。通过单晶X-射线衍射分析,确定产物主要对映体的构型为(R)构型。
图3 反应条件优化
随后作者对炔烃的底物范围进行了考察(图4),实验证明:不同的炔烃和芳基炔烃均能顺利进行反应。此外,含有给电子基团或吸电子基团的芳基炔烃等均能被很好地兼容性。作者还发现杂芳基炔烃如含吲哚和噻吩结构也可以参与反应,得到相应的产物。体系中非对称炔烃区域异构体比率通常取决于炔烃的两个取代基之间的体积大小。接下来,作者研究了一系列带有各种取代基的甲酰胺(图5)。当N-取代基为叔丁基时,以46%的产率和90%的ee顺利获得所需产物4a,但伴随着一定量的副产物生成。该副产物是通过活化叔丁基的C-H键生成的,产率为42%。随着N-取代基的空间位阻增加时,副产物也在逐渐减少。此外,含有N-取代基的芳烃也具有很好的反应耐受性。亚甲基C(sp 3 )-H键虽然具有较大 的空间位阻而不易被过渡金属活化,但在该体系中依然能被顺利活化( 5j和5k)。
图5 底物拓展-甲酰胺
图4 底物拓展-炔烃
为了验证反应的实用性,作者对产物进行了应用拓展。通过该体系合成出的 4f 经过两步即可得到具有重要生物活性Piperlongumine衍生物。接着作者对反应机理进行了探索,使用氘标记实验以确定底物1b的两个C-H键活化的动力学同位素效应,结果表明C(sp 3 )-H 键活化可能是一个速率决定步骤。基于之前的外消旋反应和相关DFT计算,以及作者在PO–Ni–Al催化方面的经验,作者对反应提出可能的催化循环:PO连接Ni–Al催化剂首先与甲酰胺1a和炔2a配位。然后发生甲酰基C–H键断裂,通过氧化加成或H转移形成中间体A。随后,C(sp 3 )–H 键断裂生成中间体B。最后,炔烃插入和还原消除提供了所需产物并使催化剂再生。
图6 应用与机理研究
叶萌春教授简介
叶萌春,南开大学元素有机国家重点实验室教授,博士生导师。2001年,兰州大学化学化工学院获得学士学位,2006年,师从中科院上海有机化学研究所唐勇院士,获得理学博士学位。2008年,赴美国Universityof North Carolina at Chapel Hill医学院HengmingKe课题组从事博士后研究,学习结构基础的药物设计。2009年,转赴美国Scripps研究所Jin-QuanYu课题组从事C-H键活化研究。2014年受国家青年人才计划资助,受聘于南开大学化学学院,从事独立科研工作,主要进行有机合成方法学和不对称催化研究。在惰性化学键活化如C-H和C-C键的活化和廉价金属催化领域开展了原创性研究,提出了底物和配体锚定催化的仿生催化模式,发展了新型膦氧配体协同的Ni-Al双金属催化剂,为惰性化学键的不对称催化转化做出了贡献。至今在Nat.Chem.,Nat.Comm.,J.Am. Chem. Soc.,Angew.Chem. Int. Ed和CCSChem.等顶级化学期刊发表论文50余篇,总引用2300余次。2017年获ThiemeChemistry Journal Awards,并先后担任《中国化学快报》、《中国科学:化学》和《ACS Catalysis》等期刊的青年编委。
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